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发稿时间:2020-12-16 13:35:01

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  从一名科学家的视角来看,尽管新冠病毒造成了巨大的社会和经济影响,但它并不是最可怕的病毒之一。施一的雄心在于向日益频繁的新发传染病主动出击,“澳门威尼斯人尤其要去做通用疫苗、广谱药物的研发,未来可能再次发生疫情,澳门威尼斯人需要有相应的储备和应对。”

  在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者采访之前,35岁的施一刚刚入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”2020年中国区榜单。

  施一是中科院微生物研究所最年轻的研究员之一,30岁即晋升为研究员、博士生导师。其本科毕业于浙江大学生物科学专业,2006年至2011年,施一跟随现中国疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所进行硕博连读。博士毕业后,施一曾作为助理研究员、副研究员在中国科学院北京生命科学研究院开展研究,2016年回到中国科学院微生物研究所建立研究组。

  用施一的话来说,从2011年博士毕业直至去年,他的重心仍在基础研究,但新冠疫情“刺激”了他。

  “从今年开始,澳门威尼斯人才真正开始做一些产业化往下推的事情。”“刺激”施一的是他感受到了一种远水救不了近火的紧迫感,“如果真要去治病救人,不能光靠澳门威尼斯人的基础研究发现,所以现在澳门威尼斯人更希望通过澳门威尼斯人前面的一些基础积累,去做药物、去做疫苗。”

  “通过基础研究去挖掘新的靶点,澳门威尼斯人才有先机做到新药研发,要不然你始终就是拾人牙慧,相当于重复别人已有的概念和技术来做应用,那么在创新性这一块是相对薄弱的,需要更多的基础研究去推动。”

  在新冠病毒之前,H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老对手。在过去的几年时间里,施一及其团队揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨种传播的分子机制,并系统地归纳和总结了流感病毒跨种间传播的结构基础和传播规律,该成果与其它相关重要成果一起入选2013年度中国十大科技进展之一。

  施一还揭示了埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制,发现抗病毒抑制剂设计的全新靶点,首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在,这是病毒学领域的一大突破,并入选2016年度中国生命科学领域十大进展之一和中国科学院2016年度十二项重大科技成果“亮点”之一。

  在上述这些研究过程中,施一整合了结构生物学、细胞生物学等研究方法。施一在接受采访时笑言,“经常有人问澳门威尼斯人跟施一公老师(编者注:著名结构生物学家、现西湖大学校长)是什么关系,澳门威尼斯人只能说澳门威尼斯人在一些研究技术上可能有相似性,然后共同去研究一些生命学的本质现象。”

  谈及其科研追求,施一对澎湃新闻记者表示,“原来做基础研究时想的是选择重大科学问题开展研究,能够有重大发现,并把澳门威尼斯人的发现形成论文在顶刊上发表,这是当时的追求,现在澳门威尼斯人想的更多的是去追求实实在在地能拿到一些产品,然后这些产品能够被社会所应用。”施一同时强调,只有当基础研究足够扎实的时候,做产品才会成为一件“水到渠成的事情”。

  “每次暴发疫情都会紧张”

  一场疫情扰动了整个2020年,施一的2020年更是如此。

  尽管每隔几年就会换一种病毒重点研究,但每次暴发疫情仍会给施一带来紧张感,“去年大年三十那一天本来是决定回老家,然后临时把票给取消掉了,从大年初一澳门威尼斯人科学院就布局了攻关项目,大家就去做相关的研究。”

  施一及其团队在这窗拿磐崴谷诉情中主要从新冠病毒聚合酶入手,从而去了解病毒特性。“澳门威尼斯人发现,新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的,这个认识进一步支持了新冠病毒相对SARS病毒来说其实有一个弱化的特性,这也使得它的传播会比较广,因为不容易被察觉,而感染SARS相对来说就有比较明显的表现。”

  此前的5月30日,施一团队在国际学术期刊Cell Reports在线发表了题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文,该研究描述了核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构,该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。

  冠状病毒的复制由其基因组中的开放阅读框1a(ORF1a)和ORF1ab编码的一组非结构蛋白(nsps)负责,这些蛋白质组装成一个多亚基聚合酶复合体,以介导病毒基因组的转录和复制。其中,nsp12是具有RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)活性的催化亚基。

  施一团队认为,虽然nsp12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应,而nsp7和nsp8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性。因此,他们将nsp12-nsp7-nsp8亚复合体定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件。

  研究结果显示,上述复合物结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似,具有典型的RNA依赖的RNA聚合酶的保守基序,并暗示了辅助因子激活的机制。生化研究则表明,与SARS-CoV病毒相比,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低,单个亚基的热稳定性降低,提示其具有更好的人适应性特征。

  值得注意的是,由于宿主的免疫选择,病毒的表面抗原蛋白易于发生“漂移”,与之相比,病毒聚合酶发生突变的概率较小,并且具有更高的进化稳定性,显示出作为高效抗病毒药物靶标的巨大前景。施一等人认为,了解SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能是开发新型治疗药物的必要前提。

  施一在接受采访时还着重提到,“澳门威尼斯人也从聚合酶的角度来去分析了一些具体的进化细节,新冠病毒应该是动物起源的,而不是说是人为改造的。”

  在上述的论文中,施一等人写道,分子流行病学研究角度发现SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都来源于蝙蝠,而此前的流行病学动力学分析则显示,SARS-CoV并没有完全适应果子狸和人这些宿主,SARS-CoV-2却表现出在人群中高效的复制和传播,并且迄今为止还没找到确切的中间动物宿主,提示这两种病毒在进化上存在较大差异。

  另外,相关研究发现,人体体温要低于蝙蝠体温,在飞行时蝙蝠体温可高达40摄氏度以上。施一等人此次研究发现,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物亚基的热稳定性降低,这暗示了SARS-CoV-2病毒可能经过长期进化,已经比SARS-CoV病毒具有更好的人适应性特征。

  然而,对于新冠病毒究竟从哪里来?施一认为这不是一个容易回答的问题。“实际上病毒溯源不仅仅简单的某方面研究,它需要结合流行病学,而流行病学证据是会湮灭在历史当中,在某个阶段可能会存在一些生物学的样本证据,过了半年或者更久之后,这个证据就不可能再继续存在了。”

  除了新冠相关的科研工作,施一在上半年还承担了一些科普工作。“包括集合了一批青年科学家们,把相关的新冠知识告诉大众、避免恐慌,能够让他们更好地了解新冠病毒。 ”

  新药研发不能“拾人牙慧”

  施一还谈到,其团队最近更多的工作则是围绕上述聚合酶来开发新的抗病毒药物。目前大家熟知的针对聚合酶的药物有瑞德西韦、法匹拉韦等,但在此窗拿磐崴谷诉情中它们的临床治疗效果还有待改善。

  “澳门威尼斯人最近靶向新冠聚合酶的辅因子结合靶点开展药物筛选,发现有一些多肽药物在细胞水平表现出不错的抗病毒效果,所以澳门威尼斯人想继续推动这种新型的广谱性抗病毒药物的研发。”施一对澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者表示,“广谱药物的研发需要考虑有效性和安全性之间的平衡,之所以现在广谱药它有存在安全性的问题,是因为从它的靶点选择来讲相对特异性低,容易产生副作用。”

  施一认为,科学家需要突破现有的靶点概念去找到病毒相对特异又保守的靶点,去做相应的药物研发,获得有效性、安全性、广谱性都兼具的药物。

  今年以来,施一希望和产业界发生更为密切的联系,用他自己的话说,这多少和疫情的“刺激”有关。“从今年开始,澳门威尼斯人才真正做一些产业化往下推的事情,以前都是在做一些基础发现,是以基础研究的论文形式为主,今年也是受到新冠疫情的刺激。”

  施一回忆,“在上半年的时候,澳门威尼斯人就发现你要实际去救这些病人的话,你不是靠你的基础研究发现,相当于远水救不了近火,有这么一种急迫感。”他尤其想要做的是广谱药物和通用疫苗的研发,“就是为了未来可能再次发生疫情,澳门威尼斯人要做出相应的前瞻性储备和应对。”

  在这个过程当中,施一认为必然要把企业纳入进来,这样才能够更好落地。“今年的新冠疫情,使得澳门威尼斯人意识到科研单位必须跟企业紧密联合。”施一以此次的一些疫苗和抗体开发举例,“前期跟公司就是有合作的,所以说这一次在新冠当中,澳门威尼斯人能够比较快地推进。”

  在科研工作之余,施一还担任中国科学院青年促进会理事长、中国青年科技工作者协会理事。基于这些职责,他提到未来还想推动青年科学家和青年企业家之间的对话,“现在也在推动系列的活动,让青年科学家去了解在市场、企业界有什么样的实际需求;青年科学家也去展示澳门威尼斯人能做什么样的科学研究,澳门威尼斯人有什么样的科学能力去帮助解决企业的实际需求。”

  对药物研发这样的医学领域来说,施一认为这样的交流不仅限于青年科学家和青年企业家之间,还需要纳入医院和医生,“这三方之间必须形成一个密切的交流和配合,未来才能够更好地去应对澳门威尼斯人所面临的问题。”

  当然推向产业化的基础更是多年来基础研究积累后的“水到渠成”。“其实澳门威尼斯人前面的时间都以基础研究为主,那时候主要是去挖掘一些可能的药物靶点。”

  新药发现到底怎么做?在施一看来,关键的一点就是通过基础研究,“通过基础研究去挖掘新的靶点,澳门威尼斯人才有先机做到新药研发,要不然你始终就是拾人牙慧,相当于重复别人已有的概念和技术来做应用,那么在创新性这一块是相对薄弱的,需要更多的基础研究去推动。”

  施一在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者采访时还谈到其对新冠疫苗的一些观点。“今年疫苗的推动其实是非常快的,比澳门威尼斯人正常的疫苗推进得快了很多,澳门威尼斯人所担心的就是它的一个安全性,会不会引来一些副作用?”

  他提到的一点即为广泛讨论的抗体依赖增强作用(ADE)。ADE表现为在疫苗免疫一段时间后,病毒再次感染人体时病毒的复制不会被抑制反而会被促进,意味着一部分人在接种了疫苗之后,其自身产生的一些非保护性抗体会导致疾病的加重。在SARS时期,科学家曾在猴子身上做过SARS病毒疫苗测试,结果是存在ADE现象,但后来因为疫情的终止而中断了相关疫苗的研发。

  施一谈到,针对新冠病毒的疫苗研发也有这方面的思考,而截至目前科学界也无法完全排除新冠疫苗会产生ADE的可能性。“澳门威尼斯人还没法判断,因为ADE的发生是你打完疫苗过了一年左右的时间,当你的保护性抗体水平下降的时候才可能会产生的一个效应,那么现在澳门威尼斯人的疫苗都还没有到这个时间,所以澳门威尼斯人现在还没法去评估它是不是会产生ADE副作用。”

  施一强调,“澳门威尼斯人没法等待太多,因为现在很多国家已经隔离了很长一段时间了,国与国之间的交流基本也是断的。”从这一角度考虑,他认为还是要推动一些疫苗具体往下走,如果未来保护性抗体水平发生下降,澳门威尼斯人可以通过再次接种疫苗来加强免疫保护。

  未来新冠疫苗仍需要长期追踪。“疫苗的保护性能够持续多长时间,这个是澳门威尼斯人需要持续跟踪的。当疫苗接种完以后,在一年或者是更长时间里头,它有没有可能会产生副作用,这也是澳门威尼斯人需要思考的。”施一表示。

  针对目前多条路线下的在研疫苗,施一认为各有优缺点,没法去直接评判哪种疫苗最为合适。“只能说哪一款疫苗最合适澳门威尼斯人国家,澳门威尼斯人就往下推。这里面不仅考虑它的有效性和安全性,甚至还要考虑它的可及性、生产能力等。”

  踏入科研“无人区”:探索冰川冻土的古病毒

  施一的研究也不全在“热门”领域,他向澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者介绍了他今年以来对一块相对“冷门”的领域产生兴趣。

  “未来澳门威尼斯人还会研究更多的病毒,不局限于现在这种新发突发的病毒。”他提到目前其更关注的是古病毒。值得注意的是,近年来伴随着气候变化的一个现象是北极地区永久冻土的融化,而越来越多的科学家开始担忧,这会让病毒的潘多拉盒子打开。

  “现在气候发生变化、全球生态发生变化,其实在冰川和冻土这些极端环境里,它往往埋藏着一些史前的病原微生物,澳门威尼斯人现在需要花比较大的力气去了解这些病原微生物,包括病毒在内,去了解它的基本特性,做好前瞻性的防御。”

  这项研究需要和地质地理学家、古生物学家等跨学科交叉合作。谈及未来的计划,施一提到首先澳门威尼斯人主要聚焦于采集样本进行分析,“然后澳门威尼斯人再去根据样本的信息去做一些实验室的判断,它到底是不是具备致病特性和传播可能性。”

  施一在接受采访时坦言,其本人并不排斥站在聚光灯下,“适当的曝光能够使个人获得更多的关注和支持。”但他强调,科学的本质是需要静下心来潜心研究,“科学家们更需要在某个领域自己去深耕,能够坐得住‘冷板凳’,而且更多的是去探索一些‘无人区’。”

  探索冰川冻土的古病毒,目前对施一而言就是一片“无人区”。

  “它不见得能够在短期内产生很大的影响,但是澳门威尼斯人觉得需要有人去做这件事情,你要前瞻性地去做这件事,去深耕‘无人区’,把它做成澳门威尼斯人所了解的一个领域。”

  35岁的施一尚属于青年科学家阵列,青年科学家眼下的环境如何?施一认为,“总体而言,国家现在非常重视青年科学家,给予青年科学家更多的机会,但在这个过程当中难免会出现一些可能不是完全公平的情况,但总的来说是往好的方向在发展。”

  在他看来,积极主动做事情是解决问题的关键,“澳门威尼斯人的成长过程当中,得益于诸多前辈科学家的指导和影响。当然你不能祈求整个世界都给你一个非常公平、非常友好的环境,逆境可能更能锻炼你的能力,你通过自己的努力去改变现在自己的困境,让它变成顺境。”施一认为这是青年科学家更需要培养的一种能力。”

  澎湃新闻记者 贺梨萍

【编辑:苏亦瑜】
来源:南方日报网络版  责编:热播